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Posts Tagged ‘Tuberkulose’

ResearchbloggingPhilipp sagt:

– zum Beispiel, wo er überall war.

Dabei rede ich nicht von öden Dias aus vom Athenurlaub der Tante, sondern von zwei wahren Kosmopoliten.
Unsere Reisenden sind weit rumgekommen, wenn auch nur als blinde Passagiere, die alles andere als gewollt sind – überall wo Menschen sind, findet man sie. Anhand des Weges eines der beiden Reisenden kann man sogar den Weg der Menschheit auf dem Globus nachvollziehen.
Wovon ich hier rede? Von HIV-1, dem AIDS-Erreger, und von Mycobacterium tuberculosis, dem Erreger der Tuberkulose.

Hier möchte ich zwei Reviews namens Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tuberculosis product development sowie (etwas angestaubt) Travel and the spread of HIV-1 genetic variants zum Thema vorstellen, erschienen in The Lancet.

Beide Erreger unterscheiden sich in einem signifikantem Punkt: Bei Mycobacterium tuberculosis gibt es keinen horizontalen Gentransfer sowie keine besonders hohe Mutationsrate, während HIV-1 rekombinieren kann und eine hohe Mutationsrate aufweist, weshalb sich im Laufe der Jahrzehnte viele verschiedene Subtypen ausgebildet haben.
Unter horizontalem Gentransfer versteht man den Transfer von DNA von einem Individuum zu einem anderem ohne geschlechtliche Fortpflanzung; so können manche Escherichia coli-Bakterien bestimmte Resistenzen (z.B. gegen Antibiotika oder Schwermetallle) auf andere Individuen innerhalb der Population übertragen. M. tuberculosis kann dies, für den Menschen glücklicherweise, nicht – weshalb Individuen einer Subpopulationen untereinander kaum zu unterscheiden sind, weltweit hat man bis jetzt nur 6 verschiedene Abstammungslinien entdeckt. Hier die Weltkarte* aus der Veröffentlichung, in der die dominanten Abstammungslinien einander gegenüber gestellt werden:

weltkarte_tub

Wie man sieht ist vor allem Abstammungslinie Nr. 4 weltweit dominant, was man vermutlich auf einen Gründereffekt zu Beginn der weltweiten Verbreitung des Erregers zurückschließen kann. (Von einem solchen Effekt spricht man, wenn wenige Individuen eine neue Population begründen, und so wesentlich weniger mögliche Genausprägungen als in der Hauptpopulation existieren – Beispiel: 20 schwarzhaarige Menschen besiedeln eine Insel, 200 Jahre später hat ein Großteil der Nachkommen wahrscheinlich immer noch schwarzes Haar)

Bevor wir mit M. tuberculosis zum Ende kommen wollen wir uns kurz noch Rekombination bei HIV mit den Konsequenzen für die weltweite Verteilung des Virus anschauen.
HIV ist ein diploides RNA-Virus, das bedeutet das sein Genom als RNA (und nicht als DNA wie bei uns Menschen) in 2 Kopien vorliegt. Ist ein Mensch mit zwei verschiedenen, aber nah verwandten HIV-Subtypen infiziert, so kann es zwischen beiden zu homologer Rekombination kommen: grob gesagt bricht ein RNA-Stück ab und wird in ein anderes RNA-Molekül eingehängt.

Das Resulatat nennt man, wenn es in 3 Individuen mit epidemiologisch unverknüpfter Krankheitsgeschichte identifiziert werden kann, eine circulating recombinant form – zur Zeitpunkt der Veröffentlichung waren 14 dieser Formen identifiziert, bis jetzt sind mehr als 20 bekannt. allerdings gibt es auch URFs, unique recombinant forms; HIV-Subtypen, die besonders in Gegenden mit hoher HIV-Übertragung in einzelnen Kranken identifiziert werden können. Die hohe Rekombinationsrate erschwert das Erstellen einer logisch zusammenhängenden Karte der weltweiten Verbreitung der Subtypen, hier die Karte** aus der Veröffentlichung mit den jeweils dominanten Subtypen:

weltkarte_hiv1

Wie man sieht ist in der westlichen Welt vor allem Subtyp B verbreitet, und auch hier sieht man wieder einen Gründereffekt, wie schon bei der Tuberkulose beschrieben. Interessant ist auch die hohe Vielfalt an Subtypen in Zentralafrika, was darauf hinweist, das HIV ursprünglich wohl aus Afrika stammt – der Ort mit der höchsten genetischen Varianz ist meist auch der Ursprungsort.

Wozu jetzt die beiden Karten? Welchen (medizinischen) Sinn könnte es haben, solche Karten zu erstellen?

Die Antwort liegt ja schon in der Frage; die Behandlung für verschiedene Subtypen/Abstammungslinien muss die Unterschiede berücksichtigen. Für HIV liegt das Problem schon am Fokus der Forschung; da in der „ersten“ Welt geforscht wird, werden die meisten klinischen Studien größtenteils an Patienten infiziert mit dem Subtyp B durchgeführt, weshalb (unter Umständen) das Medikament für einen anderen Subtyp bzw. eine andere CRF irgendwo anders nicht wirkt. Für M. tuberculosis gilt dies auch, auch hier sorgt die genetische Variabilität der Abstammungslinien für mögliche Resistenzen gegenüber einer Medikamententherapie.

Anhand der Karten der weltweiten Verbreitung lässt sich bei einem infizierten Patient auf den wahrscheinlichen Subtyp zurückschließen, der dann über molekulare Marker (wie z.B. Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), einzelne Basenaustausche in der RNA/DNA, welche spezifisch für den Subtyp sind) bestätigt wird, so dass eine auf den Patienten zugeschnittene Therapie begonnen werden kann.
Natürlich gilt hier auch das, was ich schon im Artikel über multiresistente Tuberkulose gesagt hatte – eine Probe aus dem Körper des Patienten ist nur ein wahlloses Ziehen wie beim Lotto, es können sich also verschiedene Subtypen/CRFs/URFs in einem Patienten vor der Identifizerung verstecken.

P.S.: Toll, wie schon das Review zur weltweiten Verbreitung von M. tuberculosis anfängt: „It is profoundly disturbing that the means of combating tuberculosis—a disease that kills someone every 16 seconds—are a 100-year-old diagnostic test, a vaccine that was developed 80 years ago, and drugs that have remained fundamentally unchanged for the past 40 years.“

* Diese Graphik wurde von Sebastien Gagneux und Peter M Small erstellt und erschien zusammen mit ihrem Paper "Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tuberculosis product development” in Lancet Infect Dis 2007; 7, Seite 328-337
** Diese Graphik wurde von Luc Perrin, Laurent Kaiser und Sabine Yerly erstellt und erschien zusammen mit ihrem Paper "Travel and the spread of HIV-1 genetic variants” in Lancet Infect Dis 2003; 3, Seite 22-27

S GAGNEUX, P SMALL (2007). Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tuberculosis product development The Lancet Infectious Diseases, 7 (5), 328-337 DOI: 10.1016/S1473-3099(07)70108-1
L PERRIN, L KAISER, S YERLY (2003). Travel and the spread of HIV-1 genetic variants The Lancet Infectious Diseases, 3 (1), 22-27 DOI: 10.1016/S1473-3099(03)00484-5

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ResearchbloggingPhilipp sagt:

„Manchmal scheint es mir, Gehirn und Lunge hätten sich ohne mein Wissen verständigt. ‘So geht es nicht weiter’ hat das Gehirn gesagt und nach fünf Jahren hat sich die Lunge bereit erklärt, zu helfen.“ – Franz Kafka, verstorben u.A. an Tuberkulose

Heute werde ich eine etwas ältere Veröffentlichung vorstellen, von Anfang 2004 aus dem Journal of Infectious Diseases, mit dem schön sperrigen Titel Genetic Polymorphism in Mycobacterium tuberculosis Isolates from Patients with Chronic Multidrug-Resistant Tuberculosis. Die Veröffentlichung dreht sich um die Entstehung von multiresistenten Stämmen in den Körpern der an Tuberkulose erkrankten Menschen, begünstigt durch die Anwendung verschiedener Antibiotika.
In der Studie wurde Sputum (Hustenauswurf) von (gerade mal) 13 positiv getesteten Patienten auf Bakterien untersucht und die Isolate wurden genetisch untersucht, um mehr über den Hintergrund der entstandenen Resistenzen zu erfahren.

Dabei kam u.A. heraus, dass keiner der Patienten mit einem zweitem Stamm infiziert wurde, bestätigt wurde auch, dass die Isolate der 13 Patienten gegen alle üblichen Mittel resistent waren.
Viel interessanter ist jedoch, und das ist der Kernpunkt dieser Veröffentlichung, ist dass in mehreren aufeinanderfolgenden Charakterisierungen bei 4 der 13 Patienten Mutationen innerhalb der Bakterienpopulation auftraten, sodass eine heterogene Population entstand – das also im Lungengewebe verschiedene „Dörfer“ mit unterschiedlichen „Bewohnern“ entstanden sind. Dies ist enorm wichtig für Diagnose und Behandlung: Bei der Sputum-Diagnose werden rein zufällig ein oder mehrere „Dörfer“ rausgepickt und charakterisiert, die Behandlung erfolgt dann zugeschnitten auf die Eigenschaften (Resistenzen) der jeweiligen „Bewohner“.
Ist ein andere unerkannte Population aber resistent gegen die eingesetzten Mittel, so findet sie nach der Behandlung freien, unbenutzten Platz vor, der dann schleunigst besiedelt wird, weshalb der Patient kurze Zeit nach der Therapie wieder genauso krank wie am Anfang ist.

Gleiche Erkenntnisse gelten höchstwahrscheinlich auch für andere Infektionskrankheiten, was diese Veröffentlichung (in meinen Augen) so wichtig macht – es werden neue Diagnosemethoden gebraucht, die das gesamte Bild erfassen, anstatt nur einzelnen Kolonien.
Nicht zu übersehen ist auch, dass früher oder später der erste gesamtresistente Stamm erscheinen wird, und was dann?

Frank A. Post, Paul A. Willcox, Barun Mathema, Lafras M. Steyn, Karen Shean, Srinivas V. Ramaswamy, Edward A. Graviss, Elena Shashkina, Barry N. Kreiswirth, Gilla Kaplan (2004). Genetic Polymorphism in Isolates from Patients with Chronic Multidrug-Resistant Tuberculosis The Journal of Infectious Diseases, 190 (1), 99-106 DOI: 10.1086/421501

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